Bruken av tradisjonelle antidepressiva til å behandle bipolar depresjon betraktes som eksperimentell. Dette skyldes at disse legemidlene ikke har vist seg å være effektive for behandling av bipolar depresjon, og ingen er FDA-godkjent for den indikasjonen. Det er ingen forskning som viser at de har større fordel enn å ta en stemningsstabilisator (som litium eller depakote) alene. Mange av de eksisterende studiene av deres effekt har fokusert hovedsakelig på personer med unipolar i stedet for bipolar lidelse.
Bruke antidepressiv medisinering alene for å behandle en depressiv episode anbefales ikke hos personer med bipolar jeg lidelse. Legemidlene kan vende en person, spesielt en person med bipolar jeg lidelse, til en manisk eller hypomanisk episode. Hypomania er en mer dempet versjon av Mania. Ved å bruke antidepressiva kan det også føre til eller forverres rask sykling i noen bipolare pasienter. I rask sykling har en person 4 eller mer forskjellige episoder av mani / hypomani eller depresjon i løpet av en 1-årig periode. Denne personen kan være mer tilbøyelig til å oppleve et tilbakefall eller neste fase av sykdom raskere og oftere enn folk uten rask sykling.